Im Jahre 1750 reiste die Familie Collins von Liverpool nach Amerika, um dort ein neues Leben zu beginnen. 20 Jahre später ist Barnabas (Johnny Depp) zu einem stattlichen Mann herangewachsen, der die Fischfarbik der Familie mit großen Erfolg führt. Dadurch ist die Familie reich und mächtig und besitzt den großen Familienwohnsitz Collinwood Manor. Die Hexe Angelique Bouchard (Eva Green) verliebt sich in Barnabas, doch er erwiedert ihre Liebe nicht. Aus diesem Grunde rächt sie sich grausam an ihm: Sie verwandelt ihn in einem Vampir und begräbt ihn bei lebendigem Leib. Erst knapp zweihundert Jahre später wird Barnabas durch Bauarbeiten aus seinem Grab befreit und trifft auf eine ihm unbekannte Welt: dem Jahr 1972. Er kehrt zurück nach Collinwood Manor und lernt dort seine Nachfahren kennen: Die Matriarchin Elizabeth Collins Stoddard (Michelle Pfeiffer), die Psychiaterin Dr. Julia Hoffman (Helena Bonham Carter), Elizabeths Bruder Roger Collins (Jonny Lee Miller), die rebellische Teenager-Tochter Carolyn Stoddard (Chloe Moretz) und Rogers zehn Jahre alter Sohn David Collins (Gulliver McGrath). Außerdem lebt dort noch der Hausmeister Willie Loomis (Jackie Earle Haley) und Davids neues Kindermädchen Victoria Winters (Bella Heathcote). Fast alle haben auf die eine oder andere Weise ein düsteres Geheimnis durch den Familienfluch der Collins. Die Hexe Angelique lebt auch noch immer und führt erfolgreich ein Konkurrenzgeschäft zu der Collins Fischfabrik. Nach anfänglichen Schwierigkeiten, sich in das neue Leben einzugewöhnen führt aber auch er das Familienunternehmen wieder zu mehr Gewinn und wird wieder zu einer ernsthaften Konkurrenz zu Angelique´s Unternehmen. Diese läßt sich natürlich nicht die Butter vom Brot nehmen und versucht erneut Barnabas zu verführen. Aber als er wiederum nicht die Liebe erwiedert und sich eher zu dem Kindermädchen Victoria hingezogen fühlt, beginnt erneut ein Rachfeldzug der Hexe gegen den Vampir.